[关键词] 米索前列醇 药物流产
 
 　　米索前列醇（Misoprostol，Miso）是20世纪80年代人工合成的前列腺素E 1衍生物，原用于治疗消化性溃疡，自1987年Rabe等首次提出Miso有终止早期妊娠的作用后，被广泛用于早孕药物流产［1］  。Miso多通过阴道或口服方式给药，但阴道放药不便且易增加感染机会，个别病例药物溶解不完全或阴道流血过多可能影响药物吸收;口服给药虽然依从性较好，但疗效平平，且部分患者会因呕吐而损失药量、影响效果，空腹时间过长也易引发低血糖反应。故近来国外一些学者开始探索舌下含服的方法，并初步显示了其可行性和优越性，为早孕药物流产开辟了更加简捷有效的新途径。
   
　　1 Miso舌下含服的药理学基础及相关研究
   
　　1.1 舌下含服的药物吸收机制 在各种给药途径中，舌下含服的药物吸收速度和生物利用度仅次于静脉注射和吸入。舌下黏膜渗透能力强，流经黏膜的血液经舌静脉、面静脉、后腭静脉和颈内静脉直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应，避开了胃肠道消化液的降解，且不受食物作用和胃排空状态的影响。

　　1.2 Miso经不同给药途径的药代动力学研究 Tang等 ［2］  用气相层析同步质谱法测定了40例早孕妇女分别经舌下、口服、阴道、阴道加水的给药途径给予Miso400μg后的药代动力学指标。其体内活性代谢产物米索前列酸的血药浓度峰值（C  max  ）分别为574.8pg/ml、287.6pg/ml、125.2pg/ml、162.8pg/ml;到达峰值的时间（T  max  ）分别为26.0min、27.5min、72.0min、75.0min;舌下组的由曲线下面积AUC 360  决定的生物利用度显著高于另3组。Bygdeman等 ［3］  也报道了口服Miso的T  max  约为30min，阴道组的T  max  为70～80min，舌下组的T max  与口服组一样，但血药浓度下降的显著慢。由此可见，舌下、口服、阴道3种给药途径中，舌下含服的C  max  最高，药物吸收速度最快且最完全。
   
　　1.3 Miso经不同给药途径的兴奋子宫肌作用研究 Aronsson等 ［4］  测定了舌下、口服、阴道给予Miso400μg后的子宫张力变化。宫内压开始增加的时间分别为11.5min、7.8min、19.4min，舌下组与口服组差异无显著性，但均显著快于阴道组。最大压值未明确指出，但除了给药后15min时舌下组的宫内压稍低于口服组外，其他同期均高于口服组和阴道组，且给药后75min、105min、135min时舌下组与口服组的差异有统计学意义。研究还发现，舌下组和阴道组均有规律宫缩，口服组却没有，其机制尚不清楚。可见，舌下组发挥兴奋子宫肌的作用比阴道组更快、比口服组更强。
   
　　2 Miso舌下含服的研究现状
   
　　目前国内已有关于舌下Miso用于预防剖宫产术后出血 ［5］  和足月妊娠引产［6］  的研究，也有用于绝经后妇女取环的报道 ［7］  。
   
　　Tang等 ［8］  首次将舌下Miso用于药物流产，其中的中期妊娠部分，对18例平均孕15周者给予400μg Miso舌下含服，每3h1次，每天最多5次，24h内胎儿娩出率为72.2%，48h内胎儿娩出率为94.4%，另一名孕妇于51.8h娩出胎儿，初步证实了舌下Miso 的可行性。Vimala等 ［9］  对50例平均孕17.5周的中期妊娠者给予800μgMiso单次舌下含服，24h内胎儿娩出率为82%，48h内胎儿娩出率为92%，表明大剂量单次给药与小剂量重复给药的药流效果相似，可见舌下Miso对终止中期妊娠也有较好的效果。
   
　　舌下Miso对早期妊娠药物流产的应用，仍处于起步阶段。国外近来才有相关研究，国内尚未发现这方面的报道。现有的研究虽初步显示了其可行性和优越性，但试验设计有待进一步完善，还有一些问题有待深入探索，现分析如下。
   
　　2.1 Miso舌下含服用于早孕药物流产 为了更加直观、有条理地描述现有的8个试验，将各试验的主要研究方法及评价指标列于表1。

　　表1 现有的Miso舌下含服用于早孕药流的临床研究（略）
   
　　注: ˇ 单用Miso; △ 口服200mg米非司酮36～48h后联合应用Miso;—未统计
  
　　Tang等 ［8］  是第一个将Miso舌下含服用于早孕药流的临床研究，首次证实了Miso舌下含服的可行性。Tang等 ［12］  是第一个比较舌下和阴道途径的随机对照试验。Wagaarachchi等 ［13］  是第一个米非司酮联合舌下Miso用于早孕药流的研究。Tang等 ［16］  则是第一个比较米非司酮联合舌下或阴道Miso的随机对照试验。

　　2.1.1 完全流产率 此类研究最关注的就是完全流产率的问题，由于受试对象入选标准、孕龄及用药剂量的差异，在一定程度上降低了各研究间的可比性。但通过仔细分析，有以下发现:（1）受试对象为静止性流产者，可能影响药流效果。上述研究中的受试对象，有的为正常妊娠，有的则为无胚胎妊娠或无生机妊娠等静止性流产 ［8，12，13］  。1985年由Berna -rd和Cooperberg提出的静止性流产的超声诊断标准为:①宫内妊娠囊平均直径≥2cm时仍无胎芽;②有胎芽，但无胎心搏动;③妊娠囊直径<2cm，无内容物生长而在随后的7～10天内持续缺乏胎心搏动。1998年Ashok等报道口服200mg米非司酮36～48h后阴道放置800μg Miso对孕9～13周的完全流产率为95%，Child等 ［17］  也报道此法对孕9周内的完全流产率达90.2%，但Wagaarachchi等 ［18］的研究中，用同样方法对孕6～13周无生机妊娠的完全流产率仅为84.1%，因此他们认为静止性流产的药流成功率偏低，可能与胚胎死
亡后的低孕酮浓度有关。Wagaarachchi等 ［13］  与另3个米非司酮联合舌下Miso的研究相比，完全流产率较低，可能就缘于受试对象为静止性流产者，但也不除外用药剂量较小或孕龄较大所致。Tang等 ［8］  的完全流产率高于另3个单用舌下Miso的研究，似与该假说矛盾，但也可能与其样本数较小有关。故静止性流产是否会影响舌下Miso的药流效果，尚需对照试验证实。（2）孕龄越长，完全流产率可能越低。由于干扰因素较多，在各研究间进行比较有一定困难。可幸的是，Tang等 ［10］  统计了孕龄<7周、7～9周、>9周的完全流产率分别为100%、85.2%和78.6%，表明孕龄越长，完全流产率越低。米非司酮联合舌下Miso的4个研究也符合这一趋势。（3）是否用药剂量越大，完全流产率越高。现有研究的Miso用量为400μg、600μg或800μg不等，尚无同时比较各剂量效果的随机对照试验。Tang等 ［10］  和Cheung等 ［11］  分别对孕龄<7周的正常妊娠妇女给予舌下Miso600μg和400μg，完全流产率为100%和86%，表明600μg的疗效比400μg好。由于2个舌下含服800μgMiso的研究 ［14，16］  均未单独统计孕龄<7周的完全流产率，尚无法比较800μg与600μg的疗效，有待进一步研究。