杨莉萍¹，曹素艳²，邵宏³ （1 卫生部北京医院药剂科，100730； 2 卫生部北京医院急诊科，100730； 3 北京大学药学院药事管理与临床药学系，100083） [摘要] 本文棕述了干扰素的分类、信号传导及其影响因素、受干扰素刺激的基因产物的抗病毒作用，以及干扰素在临床用于抗病毒治疗的效能，并提出了一个早期治疗SARS感染的建议方案。 [关键词] 干扰素；抗病毒；SARS Antiviral Interferons and Their Therapeutic Potentials for SARS YANG Liping ¹, CAO Suyan ², SHAO Hong ³ 1. Department of Clinical Pharmacology, Beijing Hospital, Beijing 100730; 2. Department of Emergency, Beijing Hospital, Beijing 100730; 3. Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Beijing University, Beijing 100083 [Abstract] This paper is a bird’s-eye of classification, signaling pathways, IFN-stimulated antivirus genes of interferons, a summary of effects of viral-induced factors on interferon signaling pathways, and some clinical practices. In conclusion, a therapeutic protocol for inhibiting SARS viral infection is recommended. [Key Words] Interferon (IFN); Antiviral; SARS 病毒是专性细胞内寄生的微生物，大多数细胞都固有抗病毒的能力。机体在受到病毒感染时，免疫细胞和非免疫细胞（如感染的组织细胞）会产生多种细胞因子，如白介素-1、白介素-8、白介素-6、白介素-12、肿瘤坏死因子-a、干扰素-a 和干扰素-b. 这些细胞因子在机体发挥着非特异性的效应，包括致炎、致热、引发急性期反应、趋化炎症细胞、激活免疫细胞、抑制病毒复制、胞毒作用等，这些都属于天然免疫反应的范畴。 机体的天然免疫机制主要限制病毒早期的感染和传播。在病毒感染的早期阶段常常是宿主防御能力与病毒感染能力的竞争过程。一旦宿主防御系统被突破，早期天然（非特异）免疫的防御因素，如干扰素，自然杀伤（Natural killer, NK）细胞和巨噬细胞，首先被激活。随着感染的进行，获得（特异）性免疫应答被启动，细胞毒T细胞，辅助T细胞和抗病毒抗体随之出现。抗病毒抗体的出现给病毒在细胞和组织间传播建起了一道屏障，特别是限制病毒在血液中的传播。但特异性免疫应答相对于非特异的应答要晚得多。感染初期主要是天然免疫起到防护作用，病毒直接激活被感染细胞转录的是I型干扰素基因而刺激机体的抗病毒反应，而II型干扰素主要在获得性免疫应答（而非天然免疫应答）中起重要作用。因此，I 型干扰素是宿主细胞和临近细胞抵御病毒感染的第一防线。 2003年初，在世界范围内爆发的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome， SARS）威胁了成百上千的无辜生命。Peiris等在Lancet(2003,361:9365)上提供的证据强有力地表明，SARS与一种新的从未在人类或动物中发现过的冠状病毒有关，现称为SARS病毒。这种新冠状病毒通过近距离飞沫传染并迅速发展为严重的非典型肺炎。为了控制这种致命性病毒感染，首先应搞清SARS病毒的致病机制，这需要研究SARS病毒是如何逃逸免疫防御系统而得以在机体中迅速扩散；弄清病毒是否编码相关因子来抑制免疫应答，如抑制细胞对IFN应答反应等。如果存在这类因子，则有可能成为药物作用的靶点；而且去除这些因子基因的病毒还可用于疫苗的研究。 干扰素的分类和信号传递 1 干扰素的分类 IFN是人类和动物细胞在对各种病毒刺激的应答中产生的具有多种功能的一类蛋白或糖蛋白，是细胞因子家族中成员。它可激活别的基因亚群进行转录。根据其抗原性和分子结构，可将IFN分为5个不同种类： IFNα，IFNβ，IFNγ，IFNτ和IFNω。 IFNα，IFNβ和IFNγ在体内分别由白细胞或淋巴母细胞、纤维母细胞和受免疫刺激的T淋巴细胞产生，IFNβ在 DNA水平上与IFNα有30 %的同源性，而IFNγ与IFNα和IFNβ无明显的同源性。它们是常作为药用的几个亚型，在体外可通过重组DNA技术进行生产^[1]。其中，IFNα是了解最多也是用得最广的抗病毒药物，约有23个变种，较详细研究的有约13种亚型 。IFNτ，即所谓的TP-1，是由反刍动物营养细胞分泌的，不同的宿主有不同的多肽序列。IFNω，由病毒感染的白细胞分泌的一种单糖蛋白，是人类白细胞IFN的主要成分，也可通过体外重组DNA技术进行生产。IFNω与IFNα高度同源，与IFNβ有较疏远的关系，而与IFNγ无关。 IFNα，IFNβ，IFNγ，IFNω和IFNτ分别由156-166，166，143，172和172个氨基酸组成，其中α，β，γ各自的亚型在结构上又有不同（见表1），作用基本一样，这可能是由于不同厂家为了竞争而研究开发的结果。 表1 IFN亚型的结构差异 名称

蛋 白 的 氨 基 酸 变 化

IFN α

第23氨基酸 第34氨基酸 IFNα-2a 赖氨酸 组氨酸 IFNα-2b 精氨酸 组氨酸 IFNα-2c 精氨酸 精氨酸

IFN β

第1氨基酸 第17氨基酸 第80氨基酸 IFNβ-1a 甲硫氨酸 半胱氨酸 糖基化 IFNβ-1b 丝氨酸 非糖基化

IFN γ

第1氨基酸 第139氨基酸 IFNγ-1a 氢, 酪氨酸, 半胱氨酸 精氨酸, 丙氨酸, 丝氨酸, 谷氨酰胺, 羟基 IFNγ-1b 氢, 甲硫氨酸 羟基 2 干扰素的信号传递 根据IFN生物信号传递途径（受体）的不同，将其分为2种类型：I型IFN (IFNα, IFNβ, IFNτ 和 IFNω)和II型IFN (IFNγ)。I型干扰素实现其生理功能主要通过与高亲和力浆膜受体结合，使JAK激酶（Jak1和Tyk2）磷酸化，然后磷酸化转录信号传导子与活化子（signal transducer and activator of transcription，STAT）蛋白（STAT1和STAT2）， STAT1和STAT2转录因子与DNA结合蛋白p48（也称IFN调节因子——IRF）形成复合物。该复合物转入细胞核，与IFN-刺激应答元素（IFN-stimulated response element，ISRE）结合，最终激活IFN-刺激基因（IFN-stimulated genes，ISG），导致ISG的转录